Zastosowanie osocza bogatopłytkowego w ortopedii

R e k l a m a

Osocze bogatopłytkowe

Frakcja osocza, w której koncentracja płytek krwi utrzymuje się na poziomie powyżej wartości referencyjnych, nazywa się osoczem bogatopłytkowym (platelet rich plasma – PRP) [1, 2]. Uzyskiwane jest ono w procesie wirowania krwi pełnej, przez frakcjonowanie i separację poszczególnych elementów w zależności od ich wagi [3]. Prawidłowo przygotowane PRP powinno zawierać minimalne ilości białych i czerwonych krwinek oraz może występować w różnych formach. Najczęstsza jest postać iniekcyjna i żelu fibrynowego. Osocze bogatopłytkowe może być aktywowane różnymi drogami: dzięki endogennemu kolagenowi lub poprzez dodanie trombiny albo cytrynianu wapnia do iniekcji. Obecne w aktywowanych płytkach krwi α-granulocyty uwalniają czynniki wzrostu: insulinopodobny czynnik wzrostu (insulin-like growth factor 1 – IGF-1), czynnik wzrostu śródbłonka naczyniowego (vascular-endothelial growth factor – VEGF), transformujący czynnik wzrostu (transforming growth factor β – TGF-β), czynnik wzrostu fibroblastów (fibroblast growth factor – FGF), płytkowy czynnik wzrostu (platelet-derived growth factor – PDGF), hepatocytowy czynnik wzrostu (hepatocyte growth factor – HGF) i naskórkowy czynnik wzrostu (epidermal growth factor – EGF) [4]. 

Czynniki wzrostu, wpływając na angiogenezę, chemotaksję, proliferację i różnicowanie komórkowe, oddziałują na procesy regeneracji tkankowej.

Osocze bogatopłytkowe jest coraz powszechniej stosowane w leczeniu uszkodzeń narządu ruchu, a także w chorobie zwyrodnieniowej stawów. 

Osocze bogatopłytkowe w leczeniu zmian zwyrodnieniowych kolana

U chorych z artrozą głównymi kryteriami kwalifikującymi do terapii PRP są początkowe okresy rozwoju zmian zwyrodnieniowych. U części pacjentów leczenie to stosowane jest także w bardziej zaawansowanych stadiach choroby, głównie w przypadku braku kwalifikacji do leczenia operacyjnego i traktowane jest wtedy jako leczenie paliatywne, głównie przeciwbólowe. Z aktualnych zaleceń towarzystw naukowo-lekarskich i producentów zestawów do pozyskiwania PRP wynika, że wskazaniem są zmiany zwyrodnieniowe kolana I i II stopnia wg radiologicznej klasyfikacji Kellgrena-Lawrenca, która od 1957 r. jest przyjętą przez światowe towarzystwa radiologiczne, reumatologiczne i ortopedyczne skalą radiologicznej oceny artrozy stawów. 

Należy podkreślić, że ostatnio w terapii artrozy PRP jest coraz częściej stosowane w połączeniu z kwasem hialuronowym, który jest polisacharydem z rodziny glikozaminoglikanów i stanowi naturalny składnik chrząstki stawowej oraz płynu maziowego, nadając mu charakterystyczną lepkość i elastyczność. Ma to kluczowe znaczenie dla nawilżania i absorpcji wstrząsów oraz ochrony tkanki chrzęstnej i tkanek miękkich przed urazami mechanicznymi, a w połączeniu z regeneracyjnym potencjałem PRP bezpośrednio przekłada się na stan i funkcję stawu.

Aktualne metaanalizy potwierdzają, że stosowanie PRP jest skuteczne w leczeniu zmian zwyrodnieniowych stawu kolanowego i ma korzystny wpływ na funkcję stawu, a także redukcję bólu. Dai w 2017 r. przeanalizował 10 badań (poziom I) z łączną liczbą 1069 pacjentów, wykazując skuteczność PRP w leczeniu choroby zwyrodnieniowej stawu kolanowego w perspektywie 12 miesięcy [5]. Podobne wyniki uzyskali w 2016 r. w swoich metaanalizach Riboh na próbie 1055 pacjentów oraz Meheux na próbie 739 pacjentów [6, 7].

Osocze bogatopłytkowe w leczeniu tendinopatii i entezopatii

Kolejnym wskazaniami do terapii osoczem bogatopłytkowym w patologiach narządu ruchu są tendinopatie i entezopatie. Obserwowany w ostatnich dekadach znaczący wzrost liczby uszkodzeń ścięgien i ich przyczepów kostnych wynika zarówno z rosnącej liczby sportowców amatorów, jak i coraz dłuższych oraz bardziej intensywnych treningów sportowców zawodowych. Zważywszy na rozpowszechnioną tendencję do prowadzenia zdrowego stylu życia, utrzymywania wysokiego poziomu aktywności fizycznej i wybiórczej diety, urazy ścięgien są poważnym i częstym problemem ortopedycznym, stanowiąc znaczący odsetek urazów sportowych (30–50%). 

Ze względu na słabe unaczynienie naturalny proces gojenia ścięgna jest długi i zazwyczaj na długo eliminuje chorego z aktywności sportowej, jak również utrudnia czynności życia codziennego [8]. Wobec niezadowalającej skuteczności dotychczas stosowanych metod terapeutycznych w entezopatiach stosowane są alternatywne metody leczenia, m.in. miejscowe podawanie PRP.

Wskazaniem do stosowania PRP w uszkodzeniach ścięgien są trwające powyżej 3 miesięcy postaci przewlekłe. Przeciwskazaniem są ostre stany zapalne, zapalne urazy ścięgien (np. zapaleniu pochewek ścięgnistych) oraz przypadki konfliktów ścięgien z innymi strukturami [9].

Blizna powstająca w procesie gojenia ścięgna wpływa niekorzystnie na właściwości mechaniczne, w tym elastyczność. Dlatego niezwykle ważny jest prawidłowy, niezakłócony jego przebieg. Proces gojenia jest 3-etapowy i składa się z fazy zapalnej, proliferacji i przebudowy. W pierwszej fazie ważną rolę odgrywają płytki krwi, które przez czynniki wzrostu, zapoczątkowują i regulują procesy gojenia. Z tego względu PRP stosowane jest we wspomaganiu procesów gojenia ścięgna.

Aktywowane płytki krwi znajdujące się w krwiaku pourazowym, uwalniają z α-granulocytów w ciągu pierwszej godziny ok. 95% zdeponowanych czynników wzrostu. Następnie sukcesywnie uwalniają kolejne podtrzymujące dawki przez ok. 7 dni [10]. Gojenie ścięgna przebiega etapami, które regulowane są przez poszczególne czynniki wzrostu. Za proliferację i migrację fibroblastów odpowiadają TGF-β i IGF-1, wzmagając syntezę kolagenu. Z kolei PDGF stymuluje remodeling tkankowy i produkcję innych czynników wzrostu, a VEGF odpowiada za indukcję angiogenezy [11]. Terapia PRP-clot release (PRCR) wzmaga różnicowanie komórek macierzystych ścięgna (tendon stem cells – TSC) w kierunku tenocytów, które charakteryzują się wysokim stopniem proliferacji i zdolnościami produkcji kolagenu [12]. Osocze bogatopłytkowe ułatwia wzrost i różnicowanie oraz odgrywa rolę w terapii z zastosowaniem komórek macierzystych (mesenchymal stem cells – MSC) [13–16].

Niestety, duża część dostępnych w literaturze badań dotyczących efektywności stosowania PRP w entezopatiach nie dokumentuje w należyty sposób procesu badawczego i nie pozwala na postawienie jasnych, jednoznacznych wniosków. Wiele badań nie ma randomizowanej grupy kontrolnej, a prowadzone obserwacje nie są wystarczająco długie. Problem stanowi również odpowiednie dobranie pozabiegowego protokołu rehabilitacyjnego. Ze względu na znaczący wpływ PRP na wczesne fazy regeneracji, promowany obecnie jest model wczesnej mechanicznej stymulacji.

Osocze bogatopłytkowe w leczeniu uszkodzeń brzuśców mięśniowych

Kolejnym wskazaniem do leczenia z użyciem osocza bogatopłytkowego są uszkodzenia brzuśców mięśniowych. Ich ostre uszkodzenia są jednym z najczęstszych urazów sportowych, powodujących przerwy w treningach. Do tej pory nie ustalono jednoznacznych, w pełni skutecznych protokołów leczniczych i rehabilitacyjnych tego schorzenia [17]. Badania laboratoryjne in vivo wskazywały możliwość wspomagania procesów regeneracyjnych mięśni przy użyciu PRP, jednak nieliczne kontrolowane badania kliniczne przynoszą ograniczone dowody na podobne skutki u ludzi [17, 18].

Osocze bogatopłytkowe w leczeniu ran

Osocze bogatopłytkowe, jak wskazuje literatura, można też stosować w procesie leczenia trudno gojących się ran.  Zastosowanie PRP może poprawiać gojenie owrzodzeń w przebiegu stopy cukrzycowej. Dostępne w literaturze dowody są, niestety, niskiej jakości i dotyczą dwóch małych kontrolowanych badań klinicznych (RCT). Nie jest jasne, czy PRP wpływa na gojenie innych przewlekłych ran, np. owrzodzeń związanych z niewydolnością żylną. Ogólna jakość badań dostępnych w literaturze przedmiotu dotyczących leczenia ran przewlekłych z użyciem autologicznego PRP jest niska. Istnieje niewiele badań z randomizacją poświęconych PRP, nie określają one jasno efektów leczenia i na ogół mają niejasne lub wysokie ryzyko występowania błędów systematycznych (BIAS) [19]. W przypadku ostrych ran badania kliniczne z randomizacją wykazały statystyczną korzyść z użycia PRP dotyczącą czasu gojenia, czasu powrotu do pracy, jakości życia i bólu [20].

Osocze bogatopłytkowe w leczeniu uszkodzeń kości

Kolejnym wskazaniem do stosowania osocza bogatopłytkowego jest złożony i długotrwały proces gojenia kości. Szczególnie wydłużony może być w przypadku złamań otwartych, dużych ubytków kostnych i rejonów słabo ukrwionych. Problem leczenia braku zrostu jest znaczącym wyzwaniem, a zastosowanie klasycznych metod jest często niewystarczające. Dlatego poszukiwane są alternatywne metody wspomagania przebudowy kostnej. Laboratoryjne badania in vivo dostarczają dowodów na korzystny wpływ PRP. Znaczny efekt zauważalny jest zwłaszcza przy połączeniu przeszczepów lub substytutów kostnych z PRP [21]. Niestety, dostępne w literaturze dane z kontrolowanych badań klinicznych są nieliczne i niejednoznaczne. Ponadto badania te często charakteryzuje mała grupa badana, niska jakość statystyczna i umiarkowane do wysokiego ryzyko błędów systematycznych [22, 23]. Wydaje się, że przyszłością badań nad brakiem zrostu jest analiza skuteczności połączenia terapii PRP z technikami rekonstrukcji tkankowej [24].

Podsumowanie

Większość dostępnych w literaturze badań klinicznych dotyczących zastosowania PRP w leczeniu choroby zwyrodnieniowej stawów i entezopatii wskazuje na przydatność tej metody. Podkreślenia wymaga także to, że efektywność leczenia jest długoterminowa. Dane dotyczące wspomagania gojenia mięśni, kości i ran przewlekłych są niejednoznaczne, i wymagają dalszych opracowań.

Należy podkreślić autologiczne pochodzenie PRP i brak znaczących efektów ubocznych. Metoda jest mało inwazyjna, łatwa w przygotowaniu i generuje relatywnie niskie koszty [9]. Problem stanowi natomiast jakość pozyskiwanego PRP, co wynika przede wszyst-
kim z braku standaryzacji separacji i zagęszczania płytek krwi oraz metod iniekcji [25]. W praktyce klinicznej przekłada się to na rozbieżności w stężeniu płytek i ogólnej zawartości typów komórek w pozyskanych preparatach [26]. Te rozbieżności przekładają się, na jakość preparatów i znacząco wpływają na końcowy efekt terapeutyczny. W nieprawidłowo przygotowanym preparacie mogą znajdować się leukocyty i inne składniki morfotyczne krwi, które mogą wzmagać procesy zapalne [26, 27].

Pomimo dowodów na przydatność PRP w terapiach ortopedycznych, głównym problemem warunkującym przydatność metody pozostaje odpowiednie przygotowanie preparatu, standaryzacja uzyskiwanych stężeń płytek krwi, określenie właściwej dawki iniekcyjnej i metody iniekcji oraz następczego protokołu rehabilitacyjnego.

Piśmiennictwo

1. Middleton K.K., Barro V., Muller B. i wsp. Evaluation of the effects of platelet-rich plasma (PRP) therapy involved in the healing of sports-related soft tissue injuries. Iowa Orthop J 2012; 32: 150–163.
2. Pietrzak W.S., Eppley B.L. Platelet rich plasma: biology and new technology. J Craniofac Surg 2005; 16 (6):1043–1054.
3. Sommeling C.E., Heyneman A., Hoeksema H. i wsp. The use of platelet-rich plasma in plastic surgery: a systematic review. J Plast Reconstr Aesthet Surg 2013; 66 (3): 301–311.
4. de Mos M., van der Windt A.E., Jahr H. i wsp. Can plateletrich plasma enhance tendon repair? A cell culture study. Am J Sports Med 2008; 36 (6): 1171–1178. 
5. Dai W.L., Zhou A.G., Zhang H., Zhang J. Efficacy of platelet-rich plasma in the treatment of knee osteoarthritis: a meta-analysis of randomized controlled trials. Arthroscopy 2017; 33 (3): 659–670.e1. 
6. Riboh J.C., Saltzman B.M., Yanke A.B. i wsp. Effect of leukocyte concentration on the efficacy of platelet-rich plasma in the treatment of knee osteoarthritis. Am J Sports Med 2016; 44 (3): 792–800.  
7. Meheux C.J., McCulloch P.C., Lintner D.M. i wsp. Efficacy of intra-articular platelet-rich plasma injections in knee osteoarthritis: a systematic review. Arthroscopy 2016; 32 (3): 495–505.  
8. Nirschl R.P., Ashman E.S. Elbow tendinopathy: tenis elbow. Clin Sports Med 2003; 22 (4): 813–836.
9. Kaux J.F., Crielaard J.M. Platelet-rich plasma application in the management of chronic tendinopathies. Acta Orthop Belg 2013; 79: 10–15.
10. Landesberg R, Burke A, Pinsky D. i wsp. Activation of plateletrich plasma using thrombin receptor agonist peptide. J Oral Maxillofac Surg 2005; 63 (4): 529–535. 
11. Marx R.E., Carlson E.R., Eichstaedt R.M. i wsp. Platelet-rich plasma: growth factor enhancement for bone grafts. Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol Endod 1998; 85 (6): 638–646.
12. Zhang J, Wang J.H. Platelet-rich plasma releasate promotes differentiation of tendon stem cells into active tenocytes. Am J Sports Med 2010; 38 (12): 2477–2486.
13. Peerbooms J.C., Sluimer J., Bruijn D.J., Gosens T. Positive effect of an autologous platelet concentrate in lateral epicondylitis in a double-blind randomized controlled trial: platelet-rich plasma versus corticosteroid injection with a 1-year follow-up. Am J Sports Med 2010; 38 (2): 255–262.
14. Kampa R.J., Connell D.A. Treatment of tendinopathy: is there a role for autologous whole blood and platelet rich plasma injection? Int J Clin Pract 2010; 64 (13): 1813–1823. 
15. Pascual-Garrido C., Rolón A., Makino A. Treatment of chronic patellar tendinopathy with autologous bone marrow stem cells: a 5-year-followup. Stem Cells Int. 2012; 2012: 953510.
16. Doucet C., Ernou I., Zhang Y. i wsp. Platelet lysates promote mesenchymal stem cell expansion: a safety substitute for animal serum in cell-based therapy applications. J Cell Physiol 2005; 205 (2): 228–236.
17. Hamid M.S., Yusof A., Mohamed Ali M.R. Platelet-rich plasma (PRP) for acute muscle injury: a systematic review. PLoS One 2014; 9 (2): e90538. 
18. Moraes V.Y., Lenza M., Tamaoki M.J. i wsp. Platelet-rich therapies for musculoskeletal soft tissue injuries. Cochrane Database Syst Rev 2014; 29 (4): CD010071. 
19. Martinez-Zapata M.J, Martí-Carvajal A.J., Solà I. i wsp. Auto-logous platelet-rich plasma for treating chronic wounds. Cochrane Database Syst Rev 2016; (5): CD006899. 
20. Picard F., Hersant B., Bosc R. i wsp. Should we use platelet-rich plasma as an adjunct therapy to treat “acute wounds”, “burns”, and “laser therapies”: A review and a proposal of a quality criteria checklist for further studies. Wound Repair Regen 2015; 23 (2): 163–170. 
21. Kanthan S.R., Kavitha G., Addi S. i wsp. Platelet-rich plasma (PRP) enhances bone healing in non-united critical-sized defects: a preliminary study involving rabbit models. Injury 2011; 42 (8): 782–789.  
22. Lenza M., Ferraz Sde B., Viola D.C. i wsp. Platelet-rich plasma for long bone healing. Einstein (Sao Paulo) 2013; 11 (1): 122–127.
23. Griffin X.L., Wallace D., Parsons N. i wsp. Platelet rich therapies for long bone healing in adults. Cochrane Database Syst Rev 2012; (7): CD009496.  
24. Fisher D.M., Wong J.M., Crowley C. i wsp. Preclinical and Clinical Studies on the Use of Growth Factors for Bone Repair: A Systematic Review. Curr Stem Cell Res Ther 2013; 8 (3): 260–268.
25. Kaux J., Le Goff C., Seidel L. i wsp. Comparative study of ve techniques of preparation of platelet-rich plasma. Pathol Biol (Paris) 2011; 59: 157–160.
26. Tschon M., Fini M., Giardino R. i wsp. Lights and shadows concerning platelet products formusculoskeletal regeneration. Front Biosci (Elite Ed) 2011; 3: 96–107.
27. Kon E., Filardo G., Di Matteo B. i wsp. PRP for the treatment of cartilage pathology. Open Orthop J 2013; 7: 120–128.