PL223869B1

PL223869B1 - Sposób otrzymywania wardenafilu i jego soli

Info

Publication number: PL223869B1
Application number: PL406524A
Authority: PL
Inventors: Roman Szramka; Jerzy Drygas; Marcin Szulc; Robert Rynkiewicz
Original assignee: Starogardzkie Zakłady Farm Polpharma Spółka Akcyjna
Priority date: 2013-12-16
Filing date: 2013-12-16
Publication date: 2016-11-30
Also published as: EP3083629B1; EA032040B1; ES2866627T3; EP3083629A1; US9845328B2; HRP20210594T1; CY1124259T1; HUE055214T2; EA201600466A1; PL406524A1; US20160311827A1; WO2015093994A1

Description

Opis wynalazku

Przedmiotem wynalazku jest sposób otrzymywania wardenafilu i jego trójwodzianu monochlorowodorku, leku stosowanego w leczeniu zaburzeń erekcji.

Wardenafil (2-[2-etoksy-5-(4-etylopiperazyno-1-sulfonylo)-fenylo]-5-metylo-7-propylo-3H-imidazo[5,1-5 f][1,2,4]triazyn-4-on) jest znanym silnym inhibitorem fosfodiesterazy metabolizującej cykliczny 3',5'-monofosforan guanozyny (cGMP-PDE), który jest stosowany w lecznictwie, zwłaszcza w leczeniu dysfunkcji erekcji.

Wardenafil i sposób jego otrzymywania został ujawniony w opisie patentowym WO 99/24433. Opis zgłoszenia ujawnia sposób otrzymywania wardenafilu przez chlorosulfonowanie imidazotriazynonu (2-(2-etoksy-fenylo)-5-metylo-7-propylo-3H-imidazo[5,1-f][1,2,4]-triazyn-4-on) nadmiarem kwasu chlorosulfonowego, a następnie rozkład nieprzereagowanego kwasu mieszaniną wody i lodu. Powstały w wyniku reakcji sulfochlorek imidazotriazynonu (chlorek kwasu 4-etoksy-3-(5-metylo-4-okso-7-propylo-3,4-dihydroimidazo[5,1-f][1,2,4]-triazyn-2-ylo)benzeno-sulfonowego) wyodrębnia się w postaci stałej z wydajnością 91%. Sulfochlorek imidazotriazynonu, w kolejnym kroku, poddaje się reakcji amidowania N-etylopiperazyną w chlorku metylenu. Zasadę wardenafilu (2-[2-etoksy-5-(4-etylopiperazyno-1-sulfonylo)-fenylo]-5-metylo-7-propylo-3/-/-imidazo[5,1-5 f][1,2,4]-triazyn-4-on) otrzymuje się z wydajnością 66%.

Z kolei w opisie patentowym WO 2002/50076 autorzy donoszą, że sulfochlorek imidazotriazynonu jest intermediatem wrażliwym na hydrolizę i proponują inne podejście do syntezy wardenafilu, w którym na etapie tworzenia sulfochlorku imidazotriazynonu, a następnie jego amidowania, nie stosuje się wody. Ujawniony sposób polega na sulfonowaniu imidazotriazynonu nadmiarem stężonego kwasu siarkowego. Powstały kwas sulfonowy imidazotriazynonu (kwas 4-etoksy-3-(5-metylo-4-okso-7propylo-3,4-dihydroimidazo[5,1-f][1,2,4]-triazyn-2-ylo)benzeno-sulfonowy) izoluje się z mieszaniny reakcyjnej przez krystalizację z wody z wydajnością około 80%. W kolejnym etapie procesu wysuszony kwas sulfonowy imidazotriazynonu poddaje się chlorowaniu chlorkiem tionylu, wobec katalitycznych ilości dimetyloformamidu, do sulfochlorku imidazotriazynonu. Nadmiar chlorku tionylu usuwa się przez destylację, a pozostałość poddaje amidowaniu N-etylopiperazyną do zasady wardenafilu. Całkowita wydajność procesów chlorowania i amidowania wynosi około 93%.

Preparat referencyjny Levitra® firmy Bayer Pharma zawiera wardenafil w formie hydratu soli jakim jest trójwodzian monochlorowodorku stąd, z komercyjnego punktu widzenia, istotne są zwłaszcza metody otrzymywania tegoż hydratu monochlorowodorku.

W opisie patentowym WO 99/24433 oprócz zasady wardenafilu ujawniono jej sole oraz hydraty. W szczególności ujawniono monochlorowodorek wardenafilu, dwuchlorowodorek wardenafilu oraz trójwodzian monochlorowodorku wardenafilu.

Opis patentowy WO 99/24433 ujawnia ogólną metodę otrzymywania trójwodzianu monochlorowodorku wardenafilu przez krystalizację zasady wardenafilu z mieszaniny rozpuszczalnika organicznego i rozcieńczonego wodnego roztworu kwasu solnego, podając przy tym, że temperatura topnienia tak otrzymanego związku wynosi 218°C.

Autorzy zgłoszenia patentowego WO 2004/006894 donoszą, iż chlorowodorek wardenafilu występuje w czterech różnych formach polimorficznych, nazywają je bezwodnymi modyfikacjami i podają ich temperatury topnienia: I z temperaturą topnienia 217°C, modyfikacja II z temperaturą topnienia 190°C, modyfikacja III z temperaturą topnienia 183-186°C oraz modyfikacja IV z punktem przemiany fazowej 166°C. Następnie ujawniają sposób otrzymywania trójwodzianu monochlorowodorku wardenafilu, na etapie procesu formulacji leku, przez kontaktowanie formulacyjnych mieszanin procesowych lub gotowych tabletek, zawierających dowolną mieszaninę wspomnianych bezwodnych modyfikacji i ewentualnie trójwodzianu monochlorowodorku wardenafilu, z nawilżonym gazem.

W opisie patentowym WO 2002/50076 ujawniono sposób otrzymywania krystalicznego trójwodzianu monochlorowodorku wardenafilu w reakcji stężonego kwasu solnego z zasadą wardenafilu, w mieszaninie aceton/woda o stosunku objętościowym 12:1, a następnie jego krystalizację przez ochłodzenie i zaszczepienie roztworu. Tak otrzymany trójwodzian monochlorowodorku wardenafilu charakteryzowała temperatura topnienia 192°C.

Kilka sposobów otrzymywania trójwodzianu monochlorowodorku wardenafilu ujawniono w opisie patentowym WO 2013/075680:

PL 223 869 Β1

- sposób wytrącenia w wodzie przez zmianę pH wodnego roztworu dwuchlorowodorku wardenafilu,

- sposób wytrącenia w wodzie przez zmianę pH wodnego roztworu soli sodowej wardenafilu,

- sposób rekrystalizacji z wody,

- sposób rekrystalizacji z mieszaniny aceton/woda (10:1),

- sposób krystalizacji z mieszaniny aceton/woda (15:1) z zasady wardenafilu i stężonego kwasu solnego.

Trójwodziany monochlorowodorku wardenafilu, otrzymane każdym z tych sposobów, charakteryzowały się identycznym dyfraktogramem proszkowym, zgodnym z ujawnionym w zgłoszeniu patentowym WO 2004/006894 (fig. 8, Tab. 8), a ich temperatury topnienia mieściły się w przedziale 193-198°C.

Istotę wynalazku stanowi sposób syntezy zasady wardenafilu w warunkach bezwodnych, które eliminują możliwość tworzenia się niepożądanego kwasu sulfonowego imidazotriazynonu, poprawiając czystość i wydajność końcowego produktu.

Sposobem według wynalazku zasadę wardenafilu otrzymuje się w wyniku dwóch reakcji chemicznych, przy czym do zakończenia ostatniej z nich nie wprowadza się do procesu wody, natomiast dodaje się środki usuwające jej ślady.

W sposobie według wynalazku pierwszą reakcją jest chlorosulfonowanie imidazotriazynonu kwasem chlorosulfonowym w rozpuszczalniku chlorującym jakim jest chlorek tionylu. W odróżnieniu od znanych w stanie techniki sposobów chlorosulfonowania imidazotriazynonu kwasem chlorosulfonowym w niskich temperaturach, zgodnie z wynalazkiem reakcję prowadzi się pod refluksem, w temperaturze wrzenia rozpuszczalnika tj. około 75°C. Podwyższona temperatura przyspiesza reakcję, skracając znacząco jej czas trwania do około 1,5 godziny, bez wpływu na jakość syntezowanego związku. Korzystnym wariantem realizacji wynalazku jest użycie imidazotriazynonu, kwasu chlorosulfonowego i chlorku tionylu w stosunku molowym 1:2,7:11.

W sposobie realizacji wynalazku rozpuszczalnik, chlorek tionylu, można łatwo usunąć po zakończonej reakcji przez destylacje próżniową. Z pozostałości, zawierającej sulfochlorek imidazotriazynonu, ślady chlorku tionylu i wody usuwa się przez dodatkową destylację z rozpuszczalnikami aprotycznymi. W sposobie według wynalazku jako rozpuszczalniki aprotyczne stosuje się węglowodory aromatyczne i etery, korzystnie toluen i metylotetrahydrofuran lub ich mieszaniny.

Kolejnym aspektem wynalazku jest użycie nieorganicznej zasady na drugim etapie syntezy zasady wardenafilu tj. amidowania sulfochlorku imidazotriazynonu N-etylopiperazyną. W sposobie według wynalazku korzystne jest użycie węglanów metali alkalicznych, szczególnie korzystne bezwodnego węglanu sodowego w postaci stałej. Bezwodny węglan sodowy, jako łagodny środek alkaliczny, nie powoduje degradacji sulfochlorku imidazotriazynonu, za to doskonale wiąże nieprzereagowane resztki kwasu chlorosulfonowego, chlorku tionylu, ich kwaśne produkty degradacji oraz uboczne produkty reakcji.

W sposobie realizacji wynalazku sulfochlorek imidazotriazynonu, wyizolowany z mieszaniny reakcyjnej po oddestylowaniu rozpuszczalnika, emulguje się w rozpuszczalniku aprotycznym, korzystnie toluenem, i dodaje bezwodny węglan sodowy. Powstała zawiesina jest mieszana w temperaturze pokojowej przez 1-2 godzin w celu zneutralizowania kwaśnych pozostałości po reakcji chlorosulfonowania. Dopiero po tej operacji wprowadza się do mieszaniny reakcyjnej środek amidujący w postaci N-etylopiperazyny. W trakcie amidowania zawiesina bezwodnego węglanu sodowego utrzymuje bezwodne środowisko reakcji i wiąże powstający ubocznie chlorowodór. W sposobie według wynalazku korzystne jest prowadzenie procesu amidowania pod refluksem, w temperaturze 70-100°C, do uzyskania stopnia przereagowania sulfochlorku imidazotriazynonu więcej niż 99%. Również korzystnym wariantem realizacji wynalazku jest użycie w reakcji nadmiaru 2,5 moli N-etylopiperazyny i 5,7 moli nieorganicznej zasady na każdy mol wyjściowego imidazotriazynonu.

Korzystny aspekt wynalazku zilustrowano na schemacie 1.

PL 223 869 Β1

Schemat t

Zasada wardenafilu

Sposób zgodny z wynalazkiem umożliwia otrzymywanie zasady wardenafilu w postaci roztworu w rozpuszczalniku, który następnie przemywa się wodą, a wardenafil ekstrahuje roztworami wodnymi kwasu solnego w formie dwuchlorowodorku wardenafilu, przeprowadza w wodzie w sól sodową wardenafilu i po doprowadzeniu pH do wartości 9,0-9,5 wytrąca krystaliczną zasadę wardenafilu.

Otrzymana sposobem według wynalazku zasada wardenafilu charakteryzuje się czystością wystarczającą do bezpośredniego stosowania jej do wytwarzania soli, z kwasami dopuszczonymi do stosowania w farmacji.

Przedmiotem wynalazku jest również sposób otrzymywania chlorowodorków wardenafilu, a zwłaszcza trójwodzianu monochlorowodorku wardenafilu, charakteryzującego się wysoką stabilnością i wyższą temperaturą topnienia (tj. 234°C) w porównaniu z trójwodzianem monochlorowodorku wardenafilu otrzymywanym znanymi ze stanu techniki metodami. Oba trójwodziany monochlorowodorku wardenafilu charakteryzują się identycznymi dyfraktogramami proszkowymi zilustrowanymi na fig. 1 i fig. 4 rysunku, natomiast posiadają odmienne temperatury topnienia (fig. 2 i fig. 5).

Istotą tego wynalazku jest sposób otrzymywania trójwodzianu monochlorowodorku wardenafilu o temperaturze topnienia 234°C polegający na kontaktowaniu z wodą specyficznej krystalicznej formy bezwodnej monochlorowodorku wardenafilu w rozpuszczalniku organicznym.

W sposobie według wynalazku specyficzną formą krystaliczną, stosowaną do otrzymywania trójwodzianu monochlorowodorku wardenafilu o temperaturze topnienia 234°C, jest bezwodna modyfikacja V monochlorowodorku wardenafilu (bezwodna modyfikacja V).

Sposobem według wynalazku trójwodzian monochlorowodorku wardenafilu o wysokiej temperaturze topnienia otrzymuje się przez rozpuszczenie zasady wardenafilu w acetonie, dodanie równomolowych ilości stężonego kwasu solnego, a następnie wytrącenie krystalicznej bezwodnej modyfikacji V przez odparowanie części rozpuszczalnika i/lub ochłodzenie roztworu. Do zawiesiny bezwodnej modyfikacji V dodaje się wody i miesza całość przez kilka godzin. Otrzymaną zawiesinę trójwodzianu monochlorowodorku wardenafilu sączy się, przemywa rozpuszczalnikiem organicznym i suszy pod próżnią.

Korzystnym sposobem realizacji wynalazku jest użycie jako rozpuszczalnika acetonu.

Ponieważ kluczową rolę w tym wynalazku odgrywa ilość wody wprowadzonej do procesu, zasada wardenafilu nie może zawierać więcej niż 1,0% wody, a aceton nie więcej niż 0,4% wody.

W korzystnym wariancie realizacji wynalazku zasadę wardenafilu, o zawartości wody poniżej 1,0%, rozpuszcza się w acetonie o temperaturze 40-45°C, przy czym stosunek molowy zasady wardenafilu do acetonu mieści się w granicach 1:140 do 1:150, dodaje równomolową ilość stężonego kwasu solnego i odparowuje 1/3 rozpuszczalnika, po czym chłodzi zawiesinę krystalicznej bezwodnej modyfikacji V do temperatury 0-5°C i miesza przez 2 godziny. Zawiesinę krystalicznej bezwodnej modyfikacji V przeprowadza się w trójwodzian monochlorowodorku wardenafilu o temperaturze topnienia 234°C przez wkroplenie do niej wody i mieszanie przez kilka godzin. W korzystnym wariancie

PL 223 869 Β1 realizacji wynalazku, do zawiesiny w acetonie, dodaje się taką ilość wody, aby stosunek molowy zasady wardenafilu, użytej do otrzymania zawiesiny bezwodnej modyfikacji V, i wody mieścił się w granicach od 1:5,3 do 1:6,8, po czym zawiesinę kontaktuje się z wodą przez 4-12 godzin w temperaturze 0-5°C. Otrzymany osad trójwodzianu monochlorowodorku wardenafilu przemywa się acetonem i suszy pod próżnią w temperaturze nieprzekraczającej 35°C.

Korzystny aspekt wynalazku zilustrowano na schemacie 2.

Schemat 2.

Zasada wardenafilu Bezwodna modyfikacja V Trójwodzian monochlorowodorku wardenafilu monochlorowodorku wardenafilu

T.t 234 °C

Krystaliczna bezwodna modyfikacja V monochlorowodorku, charakteryzuje się dyfraktogramem proszkowym przedstawionym na fig. 3 rysunku i temperaturą topnienia 234°C. Modyfikacja V bezwodnego monochlorowodorku wardenafilu w postaci krystalicznej wykazuje następujący charakterystyczny zestaw położenia pików występujących na dyfraktogramie proszkowym, a opisanych przez odległości międzypłaszczyznowe d(A) i kąty ugięcia 2Θ (°) promieniowania rentgenowskiego Cu K-Alpha (1.5418740 A):

d(A)	2Θ (°)
9,444	9,37
8,527	10,37
7,386	11,98
6,756	13,11
5,554	15,96
5,185	17,10
4,895	18,12
4,498	19,74
4,263	20,84
4,079	21,79
3,367	26,45
3,237	27,54
3,148	28,61

PL 223 869 Β1

W sposobie realizacji wynalazku bezwodną modyfikację V otrzymuje się przez rozpuszczenie zasady wardenafilu w acetonie, a następnie dodanie równomolowej ilości stężonego kwasu solnego. Krystalizację bezwodnej modyfikacji V wymusza się przez zatężenie roztworu i/lub jego ochłodzenie. Zawiesinę sączy się, przemywa rozpuszczalnikiem organicznym i suszy pod próżnią w temperaturze 30-35°C.

Krystaliczna bezwodna modyfikacja V monochlorowodorku wardenafilu stanowi użyteczny półprodukt w sposobie wytwarzania trójwodzianu monochlorowodorku wardenafilu o temperaturze topnienia 234°C.

W jednym z wariantów realizacji wynalazku możliwe jest otrzymanie trójwodzianu monochlorowodorku wardenafilu o temperaturze topnienia 234°C poprzez zawieszenie krystalicznej bezwodnej modyfikacji V monochlorowodorku wardenafilu, zawierającej mniej niż 1% wody, w rozpuszczalniku organicznym mieszającym się z wodą, dodanie wody i kilkugodzinne mieszanie.

W korzystnym wariancie realizacji wynalazku bezwodną modyfikację V zawiesza się w acetonie, przy czym stosunek molowy bezwodnej modyfikacji V do acetonu mieści się w granicach od 1:90 do 1:100, dodaje wodę, przy czym korzystny stosunek molowy bezwodnej modyfikacji V do wody wynosi od 1:5,3 do 1:6,8, i miesza przez 4-12 godzin w temperaturze 0-5°C. Osad trójwodzianu monochlorowodorku wardenafilu przemywa się acetonem i suszy pod próżnią w temperaturze 30-35°C.

Sposób według wynalazku pozwala na niezwykle efektywną syntezę zasady wardenafilu z wydajnością o 20-35% wyższą, niż metody dotychczas znane w stanie techniki. Efektywność, w istotny sposób, poprawiło również skrócenie czasów reakcji przez prowadzenie ich w temperaturze wrzenia rozpuszczalników. W kluczowym etapie, syntezy zasady wardenafilu, udało się zredukować odczynnik chlorujący, kwas chlorosulfonowy, niemal do stechiometrycznych ilości. Rozpuszczalnik chlorujący, stosowany w tym etapie syntezy, można łatwo usunąć ze środowiska reakcji przez destylację i użyć ponownie.

Istotnym aspektem sposobu według wynalazku jest eliminacja odpadów wodnych, powstających w znacznych ilościach na etapie izolacji kwasu sulfonowego imidazotriazynonu czy sulfochlorku imidazotriazynonu w metodach znanych ze stanu techniki.

Wymagania, jakie zostały sformułowane przez International Conference on Harmonisation (ICH), w stosunku do substancji farmaceutycznych dopuszczonych do stosowania przez ludzi, wymuszają poszukiwanie nowych i efektywniejszych metod redukcji zanieczyszczeń substancji aktywnych. Proces według wynalazku spełnia te wymagania, gdyż umożliwia otrzymywanie zasady wardenafilu o zawartości substancji czynnej powyżej 99,7% i zawartości każdego pojedynczego zanieczyszczenia poniżej 0,10%. Zasada wardenafilu o takiej czystości pozwala na bezpośrednie stosowanie jej do wytwarzania soli z kwasem, dopuszczonym do stosowania w farmacji, bez konieczności dodatkowego oczyszczania.

Sposobem według wynalazku można otrzymać, z tak czystej zasady wardenafilu, trójwodzian monochlorowodorku wardenafilu o precyzyjnie zdefiniowanych właściwościach fizycznych, używając nowej bezwodnej modyfikacji V monochlorowodorku wardenafilu. Precyzyjne przestrzeganie reżimu otrzymywania, sposobem według wynalazku, trójwodzianu monochlorowodorku wardenafilu o temperaturze topnienia 234°C pozwala na otrzymanie czystego produktu bez domieszek innych form.

Opis figur rysunku.

Na fig. 1 przedstawiono XRPD trójwodzianu monochlorowodorku wardenafilu otrzymanego w przykładzie 3

Na fig. 2 przedstawiono DSC trójwodzianu monochlorowodorku wardenafilu otrzymanego w przykładzie 3

Na Fig. 3 przedstawiono XRPD bezwodnej modyfikacji V monochlorowodorku wardenafilu otrzymanej w przykładzie 4

Na fig. 4 przedstawiono XRPD trójwodzianu monochlorowodorku wardenafilu otrzymanego w przykładzie 4

Na fig. 5 przedstawiono DSC trójwodzianu monochlorowodorku wardenafilu otrzymanego w przykładzie 4

Metody analityczne

Czystość otrzymanej zasady wardenafilu była oznaczona metodą UHPLC, wykonywaną za pomocą chromatografu cieczowego dostosowanego do ultrasprawnej chromatografii cieczowej. Zastosowano kolumnę z wypełnieniem C18 o wielkości ziarna 1,8 μηι oraz elucję gradientową.

PL 223 869 Β1

Dyfraktogramy proszkowe wykonano aparatem PANalytical X'Pert PRO MPD w geometrii Bragg-Brentano wyposażonym w lampę z anodą Cu oraz detektor RTMS X’Celerator

Analizę DSC wykonano przy pomocy aparatu Mettler Toledo DSC822^e w zakresie temperaturowym 30-270°C, przy szybkości ogrzewania 10°C/min, w atmosferze azotu o przepływie 80 ml/min.

Przykłady wykonania

Przykład 1

Synteza zasady wardenafilu (2-[2-etoksy-5-(4-etylo-piperazyno-1-sulfonylo)-fenylo]-5-metylo-7-propylo-3H-imidazo[5,1-f]-[1,2,4]triazyn-4-onu)

W kolbie okrągłodennej, o pojemności 0,1 dm³, wyposażonej w mieszadło mechaniczne i termometr umieszczono 40 ml (0,554 mola) chlorku tionylu, 15,65 g (0,05 mola) imidazotriazynonu, a następnie wkroplono, w czasie 5 minut, 9 ml (0,135 mola) kwasu chlorosulfonowego. Mieszaninę ogrzano do wrzenia i utrzymywano w tych warunkach przez 1,5 godziny. Po zakończeniu reakcji chlorosulfonowania ochłodzono mieszaninę do temperatury około 50°C i oddestylowano pod próżnią nadmiar chlorku tionylu. Do pozostałości dodano dwukrotnie 20 ml toluenu i oddestylowywano rozpuszczalnik pod próżnią. Pozostałość, zawierającą sulfochlorek imidazotriazynonu, zemulgowano w 500 ml toluenu i umieszczono w kolbie o poj. 1,0 dm³, wyposażonej w mieszadło mechaniczne i termometr, po czym dodano 30 g (0,283 mola) bezwodnego węglanu sodowego. Mieszano zawiesinę w temperaturze około 20°C przez 1 godzinę, a następnie wkroplono do niej 15,86 ml (0,125 mola) N-etylopiperazyny w temperaturze pokojowej. Całość ogrzano do wrzenia i mieszano w tych warunkach przez 2 godziny do uzyskania stopnia przereagowania sulfochlorku imidazotriazynonu powyżej 99% (HPLC). Otrzymano wolną zasadę wardenafilu postaci roztworu w toluenie.

Przykład 2

Izolacja wolnej zasady wardenafilu (2-[2-etoksy-5-(4-etylopiperazyno-1-sulfonylo)-fenylo]-5-metylo-7-propylo-3H-imidazo[5,1-f]-[1,2,4]triazyn-4-on)

Do gorącej mieszaniny reakcyjnej otrzymanej w przykładzie 1 dodano 400 ml wody i ochłodzono całość do około 70°C. Kontynuowano mieszanie przez 15 minut, a następnie odseparowano fazy wodną i organiczną. Fazę wodną usunięto do ścieków. Powtórzono ekstrakcję fazy organicznej 200 ml wody w temperaturze około 60°C. Następnie fazę organiczną dodano do 300 ml wody, w kolbie o pojemności 1,5 dm³ wyposażonej w mieszadło mechaniczne, termometr i sondę pH-metryczną. Przy intensywnym mieszaniu wkroplono 17% wodny roztwór kwasu solnego do uzyskania pH w zakresie 1,5-2,0. Mieszanie kontynuowano przez 15 minut, po czym odseparowano fazy. Toluenową skierowano do regeneracji, a do wodnej, zawierającej dwuchlorowodorek wardenafilu dodano 1000 ml wody i ogrzano do temperatury około 90°C. Następnie do gorącego roztworu wodnego dwuchlorowodoreku wardenafilu (dwuchlorowodorek 2-[2-etoksy-5-(4-etylopiperazyno-1-sulfonylo)-fenylo]-5-metylo-7-propylo-3H-imidazo[5,1-f][1,2,4]triazyn-4-onu) wkroplono 15% wodny roztwór NaOH do uzyskania pH w zakresie 10,5-11,0. Całość mieszano w temperaturze około 90°C do uzyskania klarownego roztworu, po czym wkroplono 17% wodny roztwór kwasu solnego do uzyskania pH w zakresie 9,0-9,5 wytrącając osad zasady wardenafilu. Zawiesinę ochłodzono do temperatury pokojowej, a pH skorygowano kwasem solnym do wartości pH 9,0-9,5 i mieszano przez 1 godzinę w około 20°C, po czym odfiltrowano. Osad przemyto 300 ml wody o temperaturze około 20°C, a następnie suszono w temperaturze 70°C.

Uzyskano 23,5 g zasady wardenafilu z wydajnością 96% w przeliczeniu na wyjściowy imidazotriazynon.

Zaw. HPLC powyżej 99,7%, przy czym zawartość każdego pojedynczego zanieczyszczenia nie przekraczała 0,10%. Zawartość wody wynosiła 0,8%.

Przykład 3 (porównawczy).

Otrzymywanie trójwodzianu monochlorowodorku wardenafilu (trójwodzianu chlorowodorku 2-[2-etoksy-5-(4-etylopiperazyno-1-sulfonylo)-fenylo]-5-metylo-7-propylo-3H-imidazo[5,1-f][1,2,4]triazyn-4-onu) o niskiej temperaturze topnienia.

Do kolby o pojemności 0,5 dm³ wyposażonej w mieszadło mechaniczne, termometr i sondę pH-metryczną dodano 300 ml wody i zawieszono w niej zasadę wardenafilu, otrzymaną w przykładzie 2, mokrą lub wysuszoną, w ilości 20 g (0,04 mola - w przeliczeniu na suchą masę). Do zawiesiny wkraplano 18% wodny roztwór kwasu solnego do uzyskania pH w zakresie 1,5-2,0. Następnie dodano 15 g węgla aktywnego i mieszano przez 1 godzinę w temperaturze około 30°C, po czym odfiltrowano węgiel i wkroplono do filtratu 10% wodny roztwór NaOH do uzyskania pH w zakresie 3,8-4,5. Całość ogrzano do około 45°C i mieszano w tej temperaturze przez 0,5 godziny. Wodny roztwór monochloro

PL 223 869 Β1 wodorku wardenafilu wykrystalizowano przez ochłodzenie roztworu do temperatury 10°C, a następnie kontynuowano mieszanie przez 2 godziny. Osad trójwodzianu monochlorowodorku wardenafilu odsączono na filtrze i przemyto 40 ml wody demineralizowanej. Produkt suszono w suszarce próżniowej w temperaturze około 30°C przez 12 godzin. Otrzymano 23,2 g (wydajność około 80%) trójwodzianu monochlorowodorku wardenafilu o temperaturze topnienia 202°C.

Dyfraktogram proszkowy i DSC otrzymanego związku przedstawiono na fig. 1 i fig. 2 rysunku.

Przykład 4

Otrzymywanie trójwodzianu monochlorowodorku wardenafilu (trójwodzianu chlorowodorku 2-[2-etoksy-5-(4-etylopiperazyno-1-sulfonylo)-fenylo]-5-metylo-7-propylo-3H-imidazo[5,1-f][1,2,4]triazyn-4-onu) o temperaturze topnienia 234°C.

W kolbie o pojemności 0,5 dm³ wyposażonej w mieszadło mechaniczne i termometr umieszczono 420 ml acetonu (zaw. wody poniżej 0,4% KF) i zawieszono w nim 20,0 g (0,04 mola) suchej zasady wardenafilu (zaw. wody poniżej 1,0% KF) otrzymanej w przykładzie 2. Zawiesinę ogrzano do temperatury około 45°C i mieszano do rozpuszczenia. Następnie do klarownego roztworu wkroplono stechiometryczną ilość stężonego kwasu solnego (36%) w ilości 3,78 ml (0,04 mola). Mieszano roztwór w temperaturze około 40°C przez 2 godziny, po czym oddestylowano 140 ml acetonu i ochłodzono całość do temperatury około 0°C. Kontynuowano mieszanie zawiesiny bezwodnej modyfikacji V w temperaturze około 0°C przez 2 godziny, a następnie wkroplono do niej 4,0 ml wody. Zawiesinę kontaktowano z wodą, mieszając ją w temperaturze około 0°C przez minimum 4 godziny. Osad odsączono i przemyto 20 ml acetonu, a następnie suszono pod próżnią w temperaturze około 30°C przez 4 godzin. Otrzymano 16,6 g (wydajność 70%) trójwodzianu monochlorowodorku wardenafilu o temperaturze topnienia 234°C.

Dyfraktogram proszkowy otrzymanej bezwodnej modyfikacji V monochlorowodorku wardenafilu przedstawiono na fig. 3 rysunku.

Dyfraktogram proszkowy i DSC otrzymanego trójwodzianu monochlorowodorku wardenafilu przedstawiono na fig. 4 i fig. 5 rysunku.

Claims

Zastrzeżenia patentowe

1. Sposób otrzymywania wardenafilu i/lub jego soli, znamienny tym, że chlorosulfonowanie 2-(2-etoksy-fenylo)-5-metylo-7-propylo-3H-imidazo[5,1-f][1,2,4]-triazyn-4-onu prowadzi się w mieszaninie chlorku tionylu i kwasu chlorosulfonowego pod refluksem, powstały chlorek kwasu 4-etoksy-3-(5-metylo-4-okso-7-propylo-3,4-dihydroimidazo[5,1-f][1,2,4]-triazyn-2-ylo)-benzeno-sulfonowego wydziela się z mieszaniny reakcyjnej w bezwodnych warunkach i poddaje reakcji z N-etylopiperazyną w rozpuszczalniku aprotycznym, w obecności nieorganicznej zasady, a po zakończeniu reakcji otrzymaną zasadę wardenafilu izoluje się w znany sposób i ewentualnie przeprowadza w sól.
2. Sposób otrzymywania wardenafilu według zastrz. 1, znamienny tym, że stosunek molowy 2-(2-etoksy-fenylo)-5-metylo-7-propylo-3H-imidazo|5,1-f][1,2,4]triazyn-4-onu do kwasu chlorosulfonowego i chlorku tionylu wynosi jak 1:2,7:11.
3. Sposób otrzymywania wardenafilu według zastrz. 1 albo 2, znamienny tym, że nieorganiczną zasadą jest bezwodny węglan sodowy.
4. Sposób otrzymywania wardenafilu według jakiegokolwiek z poprzednich zastrz., znamienny tym, że rozpuszczalnikiem aprotycznym jest toluen.
5. Sposób otrzymywania wardenafilu według jakiegokolwiek z poprzednich zastrz., znamienny tym, że nadmiar molowy N-etylopiperazyny i nieorganicznej zasady w odniesieniu do wyjściowego 2-(2-etoksy-fenylo)-5-metylo-7-propylo-3H-imidazo[5,1-f][1,2,4]triazyn]-4-onu wynosi 1:2,5:5,7.
6. Sposób otrzymywania wardenafilu według jakiegokolwiek z poprzednich zastrz., znamienny tym, że reakcję amidowania prowadzi się pod refluksem.
7. Sposób według jakiegokolwiek z poprzednich zastrz., znamienny tym, że solą w którą przeprowadza się wardenafil jest chlorowodorek wardenafilu.
8. Sposób według jakiegokolwiek z poprzednich zastrz., znamienny tym, że solą w którą przeprowadza się wardenafil jest trójwodzian monochlorowodorku wardenafilu.
9. Sposób otrzymywania trójwodzianu monochlorowodorku wardenafilu o temperaturze topnienia 234°C, znamienny tym, że:

a) zasadę wardenafilu rozpuszcza się w acetonie,

PL 223 869 Β1

b) dodaje stechiometryczną ilość stężonego kwasu solnego,

c) wytrąca bezwodną modyfikację V monochlorowodorku wardenafilu,

d) kontaktuje z wodą zawiesinę bezwodnej modyfikacji V monochlorowodorku wardenafilu, e) filtruje zawiesinę trójwodzianu monochlorowodorku wardenafilu, przemywa i suszy.
10. Sposób według zastrz. 9, znamienny tym, że zasada wardenafilu zawiera mniej niż 1,0% wody.
11. Sposób według zastrz. 9 albo 10, znamienny tym, aceton zawiera mniej niż 0,4% wody,
12. Sposób według jakiegokolwiek z zastrz. od 9 do 11, znamienny tym, że stosunek molowy monochlorowodorku wardenafilu do dodanej wody wynosi 1:8,55, a czas kontaktowania bezwodnej modyfikacji V monochlorowodorku wardenafilu z wodą wynosi przynajmniej 4 godziny.
13. Sposób według jakiegokolwiek z zastrz. od 9 do 12, znamienny tym, że trójwodzian monochlorowodorku wardenafilu suszy się pod próżnią w temperaturze 30-35°C,
14. Bezwodna modyfikacja V monochlorowodorku wardenafilu w postaci krystalicznej, wykazująca na dyfraktogramie proszkowym następujące charakterystyczne położenia pików opisane przez odległości międzypłaszczyznowe d(A) i kąty ugięcia 2Θ (°) promieni rentgenowskich;

d(A) 2Θ (°) 9,444 9,37 8,527 10,37 7,386 11,98 6,756 13,11 5,554 15,96 4,895 18,12 4,498 19,74 4,263 20,84 4,079 21,79 3,367 26,45 3,237 27,54 3,148 28,61
15. Zastosowanie bezwodnej modyfikacji V monochlorowodorku wardenafilu według zastrz. 14 do otrzymywania trójwodzianu monochlorowodorku wardenafilu o temperaturze topnienia 234°C.